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2023-11

超声耦合剂的应用与研究进展

本文分析了目前国内外医用超声耦合剂——高分子水溶性凝胶型制剂的化学成分,并对医用超声耦合凝胶配方组成的安 全性、有效性和合理性进行了探讨。


本文分析了目前国内外医用超声耦合剂——高分子水溶性凝胶型制剂的化学成分,并对医用超声耦合凝胶配方组成的安 全性、有效性和合理性进行了探讨。

超声耦合剂

使用超声耦合剂的目的首先是充填探头与皮肤接触面之间的微小空隙,排除这些空隙间的微量空气对超声穿透的影响;其次是通过耦合剂的过渡作用,减小探头与皮肤之间的声阻抗差,从而减少超声能量在此界面的反射损失。另外,还起润滑作用,减小探头面与皮肤之间的摩擦,使探头能灵活地滑动探查。近年来,为防止临床交叉感染,以及满足使用超声引导穿刺所需的凝胶条件要求,国内外都已开始生产消毒、灭菌型耦合凝胶,使其具有活组织生物相容性并可生物降解,且润滑特性优异,可涂布于探头或护套内外,从而达到透声、润滑、与活组织生物相容、防止医源性交叉感染的综合效果。

合格的医用超声耦合剂一定是化学、消毒学、超声学以及医学等多学科知识的有机结合及应用。化学和消毒学上的理想水溶性凝胶,却并不一定适合超声医学的要求,还必 须同时 满足安 全和有效两项条件,才能算是合格的医用超声耦合剂。其有效性主要着眼于透声效果,安 全性则主要着眼于对人体组织的影响、对交叉感染的防备以及不损伤探头。

因此,要求耦合剂与人体组织生物相容,并在超声波辐照下稳定、安 全,符合超声学和医学的原理。

超声耦合剂的化学成分、合理性、安 全性及有效性

因脉冲回波式医用超声检查方法是从工业超声探伤转化而来,故早期所用基本上是矿物油(包括凡士林、黄油)、乳化石腊油、植物油、硅油、硅脂及羧甲基纤维素溶液等原本用于探伤的耦合剂。但由于其声学特性欠合理,刺激皮肤,损坏探头、脏污衣物及不易清除等一系列缺陷,大多已被淘汰。现国内仍有部分医院在使用含石腊油、纤维素等成分的医用超声耦合剂, 这不仅损坏探头,刺激皮肤,甚至可能损害皮肤和黏膜。随着现代超声医学的发展,迫切需要安 全而有效的新剂型问世,但目前在临床上应用的大多数耦合剂,生产厂家仅从化学的角度设计配方,故多为高分子水溶性凝胶型制剂,却忽视了这些化学成分与活组织的生物相容性及超声波辐照下产品的稳定性和安 全性。

1.化学成分组成I:耦合剂中含有羧烷基纤维素(羧甲基纤维素等)、羟基纤维素(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、海藻酸钠(实际上是一种天然纤维素)、粘附湿润剂(乙二醇、正丙醇等)、防腐剂(对羟基苯甲酸酯类)及阳离子表面活 性剂等物质。

实际上这些成分是不适宜在耦合剂中使用,因为这些成分在应用过程中可能进入人体组织或体液,与活组织缺乏生物相容性,不易降解和排除;长期留在体内,可以引起炎症,如淋巴结炎,甚至发生过敏性休克和其他免疫系统的反应等。其次, 羧烷基纤维素(羧甲基纤维素等)或羟基纤维素及海藻酸钠等在超声波的作用下,会降解形成游离自由基,引起断链和交叉 连接的聚合物发生,出现泡沫及颜色的变化,黏度及聚合物产品的力学性能也可发生改变,导致产品稳定性发生变化,从而影响图像质量。同时,游离基对人体也有较大的损害,可引起细胞膜破坏,血清抗蛋白酶失去活性,损伤基因导致细胞变异的出现和蓄积。大量资料已经证明,炎症、肿瘤、衰老、血液病,以及心、肝、肺、皮肤等各方面疑难疾病的发生机理与体内游离自由基产生或清除有着密切的关系。现国内外生产耦合剂比 如Parker、Ultra/’phonic、Sonotech、Liquasonic、Othersonie、 Graham、Safescan、九尔超声耦合剂等,均已不采用以上化学成分。 中国国家医药行业标准YY0299—2008医用超声耦合剂起草人牛风岐教授也另撰文详细解释标准YY0299—2008,指出配制纤维素和石腊油型制剂属于违规行为,应予禁止。

2.化学成分组成Ⅱ:耦合剂中含有反相聚合物,包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆288、泊洛沙姆338、聚 (N一异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N一乙烯基己内酰胺)及某些聚(膦腈)等,其他粘附湿润剂(丙二醇、甘油等)、防腐剂(多糖、芦荟等)及抗菌利〔DP 300、三氯均二苯脲 (Tcc)〕等配制成凝胶。

其声学特性较合理,不刺激皮肤,不损坏探头。泊洛沙姆 是一种新型的药用辅料,是聚氧乙烯一聚氧丙烯一聚氧乙烯的三嵌段共聚物。然而聚氧化乙烯虽然与活组织生物相容,但在超声波辐照下也会降解形成游离自由基,引起断链和交叉连接的聚合物发生,导致产品稳定性发生变化从而影响图像质量。 国外将此配方凝胶用于完好皮肤患者的超声检查,国内尚未使用此类配方生产。

3.化学成分组成III:耦合剂中含有包括卡波姆981 因子、波姆980NF、卡波姆971因子、卡波姆974NF、卡波姆941 NF及卡波姆940NF。其他粘附添加剂有甘油作润滑剂,丙二醇用作保湿剂和稳定剂,以及抗菌剂防腐剂(DP 300、多糖、芦荟、薄荷、熏衣草等)。PH值可通过酸或碱(如盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺等),作适当调整。目前,国内外很多耦合剂都采用此类配方。这类超声耦合凝胶声学特性合理,不刺激皮肤,不损坏探头,易清除,不脏污衣物,与人体组织生物相容性好,附着力强,润滑性能好。超声波作用下稳定、安 全,符合超声学和医学的原理,抗抑菌性能好,能防备医源性交叉感染,安 全、有效。

4.灭菌型(抑菌型、消毒型)耦合凝胶:目前,国内外已有多家新推出的灭菌型耦合凝胶,包括无菌超声水凝胶 100(帕克实验室公司)、UhraBio(Sonotech,贝灵汉,华盛顿州)、 Sonogel(Sonogel Vertriebs公司)及九尔超声耦合剂等。卡波姆 树脂(carbomer,聚丙烯酸类化合物)都作为一个共同的主要成 分,但并非将现有卡波姆树脂型制剂经灭菌处理而成,而是将其作为主要成分或含量不同的全新配方,其主要特点是与活组织生物相容、可生物降解及可生物消除,主要成分为卡波姆树脂、杀菌剂及抗菌防腐剂(多糖、芦荟等),并加入中和剂、润湿剂、着色剂等配制而成,是当今世界优 质的医用超声耦合剂的发展方向。

5.润湿剂:目前国内外医用超声耦合凝胶所采用的醇类仅 限生物相容和牛物降解的丙二醇、丙三醇和聚乙二醇等无毒化合物,具有一定毒性的乙二醇、正丙醇等已排除。

6.杀菌剂DP300:DP300是一种非离子型化合物,与皮肤(蛋白质)有良好的亲和性,具有显著的杀病毒、消炎、除体臭等多种功能,无游离氯存在,在体内不经肝、肾代谢,可生物降解为葡萄糖酸苷和硫酸盐。DP300一旦进入细胞,就使得多种细菌和真菌耐以生存的一种特殊的酰基菌蛋白还原酶(ENR)中毒,它阻塞这种酶的活跃位置,从而阻碍细胞合成脂肪酸,而脂肪酸是构建细胞膜和其他生命功能的必 需物。人类没有这种酶,所以DP 300对人是无害的。一个DP300分子能长久地使一个ENR分子失去活性,这就是其在非常低浓度下有强大抗菌性能的原因。目前国内外抑菌型(灭菌型、消毒型)耦合凝胶中大都采用DP300或DP300与天然抗菌素的复配作为杀菌剂。

TCC其杀菌原理与DP300相似,但因其破坏内分泌.有抑 制或降低激素的作用,一般只用于完好皮肤。近几年若干报道TCC和丙二醇的作为止汗剂后会出现过敏性接触性皮炎。

7.其他杀菌剂或抗菌防腐剂:灭菌型(抑菌型、消毒型)医用超声耦合凝胶中,杀菌剂或抗菌防腐剂的选择是非常关键的。此类耦合剂既要适合人体组织皮肤、黏膜等,与活组织生物相容安 全无刺激,又要适合长期使用,对超声探头无腐 蚀性,还要从化学七考虑配方物质问抗性而致的产品稳定性。 阳离子型表面活性剂:苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、 盐酸聚六亚甲基双胍等已证实长期使用会腐蚀探头元件,加速声透镜退化。在超声使用常识中也明确规定绝 对禁止在系统的任何部位使用石炭酸,含有阳离子表面活性剂的消毒防腐剂。从化学上来讲,卡波姆树脂分子存在大量的羧基,属于阴离子型聚合物,也不能与阳离子表面活性剂配伍。

甲基和丙基苯甲酸酯类抗菌防腐剂是众所周知的对霉菌和酵母菌有效,但经常可致皮肤、黏膜的过敏反应,羟基苯甲醛类已被世卫组织审议为不能辨别的致癌物。无机抗菌剂如纳米银等更不符合超声学的要求。 目前一些符合化妆品卫生标准中的相关要求.安 全无毒的非离子有机杀菌剂及天然提取抗菌剂已被国内外著 名的医用耦合剂生产商应用到抑菌型(灭菌型、消毒型)耦合凝胶中。如 瑞士CIBA公司生产的玉洁新DP300、多糖、芦荟、薄荷、熏衣草、柠檬抗菌剂、桉叶素、TCC等。